1952年，氫化可的松首次外用治療濕疹并獲得顯著療效，開創(chuàng)了外用糖皮質激素類藥物在皮膚科治療的新紀元。發(fā)展到今天，這類藥物已在皮膚病治療領域不可或缺，被廣泛用于濕疹、特應性皮炎、接觸性皮炎、皮肌炎、紅斑狼瘡等疾病。
  嬰幼兒時期是濕疹、特應性皮炎、接觸性皮炎等炎癥性皮膚疾病的高發(fā)階段，但針對嬰幼兒這一特殊群體的外用糖皮質激素類藥物選擇卻非常有限，目前國內相對安全有效的僅有0.05%地奈德乳膏。許多藥品的說明書缺乏嬰幼兒用藥的權威數據，導致用藥時常陷入“療效與安全”的兩難抉擇：強效藥物可能有系統(tǒng)性吸收帶來的生長抑制等風險，而弱效藥物又可能無法有效控制病情。因此，研發(fā)和推廣更多適用于嬰幼兒的、安全性更高的外用糖皮質激素制劑，是兒科皮膚病學領域亟待解決的重要課題。
  根據抗炎強弱，外用糖皮質激素藥物可分為四大類：
  弱效激素包括地奈德乳膏、醋酸氫化可的松等，適用于輕度及中度皮損（包括兒童皮膚病、面部和皮膚柔嫩部位），可以短時較大面積使用，必要時可以長期使用。
  中效激素如糠酸莫米松乳膏和洗劑、丙酸氟替卡松乳膏等，適合輕中度皮損，可以連續(xù)應用4-6周；小于12歲兒童連續(xù)使用盡量不超過2周；不應大面積長期使用。
  強效激素包括哈西奈德乳膏、去羥米松軟膏劑及乳膏等，超強效激素則以丙酸氯倍他索為代表，超強效激素和強效激素適用于重度、肥厚性皮損。一般每周用藥不應超過50g；連續(xù)用藥不應超過2-3周；盡量不用于小于12歲兒童；不應大面積長期使用；除非特別需要，一般不應在面部、乳房、陰部及皺褶部位使用[1]。
  在臨床應用中，醫(yī)生會根據病情嚴重程度、發(fā)病部位和患者年齡，選擇不同效價的激素藥物——從弱效的醋酸氫化可的松到超強效的丙酸氯倍他索，構成了一套治療體系。
  盡管外用糖皮質激素療效顯著，但長期、大量、不恰當使用會產生一系列副作用，使其成為一把“雙刃劍”。例如：對于兒童及孕婦用藥風險，可能產生全身系統(tǒng)性風險，導致下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制；長期使用易導致皮膚萎縮、毛細血管擴張、色素沉著、痤瘡樣皮疹，強效藥更易引發(fā)風險等。
  因此，提升療效和安全性，提高其對濕疹高發(fā)人群——嬰幼兒的適用性，以及療程的靈活性，是外用糖皮質激素類創(chuàng)新制劑開發(fā)的重要方向。
  在糖皮質激素外用制劑新藥早期探索中，臨床試驗研究的重點是什么？
  FDA針對外用糖皮質激素新藥I期研究的核心內容，可歸納為“效價確定研究、局部安全性/耐受性研究、系統(tǒng)暴露研究”三大模塊。
  1效價確定采用血管收縮試驗，與已上市的不同效價的外用糖皮質激素類藥物進行皮膚變白效果的對比，從而確認試驗藥物的效價。
  基于皮質激素類藥品可使皮膚變白或收縮皮膚微血管這一性質，R.B.Stoughton博士與A.W.McKenzie博士，建立了評價不同外用皮質激素類藥物作用強度的方法[2]。該方法可以可靠的預測外用皮質激素類藥物的臨床效果，加速外用皮質激素類藥物的開發(fā)進程[3]。
  目前FDA通過審評的外用皮質激素類藥物效價測定主要有3種形式：
  在受試者不同皮膚位點分別使用試驗藥物和已知效價的對照藥物，敷藥持續(xù)某一固定時間后，擦除藥物，對不同位點的皮膚變白強弱進行目視評分或測光儀測定，進而評價試驗藥物相對于對照藥物的效價強弱。
  先開展皮膚變白效應指標的劑量探索研究，得出試驗藥物達到半數最大作用的劑量（ED50），再在受試者不同皮膚位點分別使用試驗藥物和已知效價的對照藥物，給予ED50劑量后，擦除藥物，對不同位點的皮膚變白強弱進行目視評分或測光儀測定，進而評價試驗藥物相對于對照藥物的效價強弱。
  對試驗藥物和對照藥物均分別開展皮膚變白效應指標的劑量探索研究，通過對比試驗藥物與對照藥物的ED50、Emax，評價試驗藥物相對于對照藥物的效價強弱。
  以上3種通過人體皮膚變白試驗評價試驗藥物的方法中，以第1種最為常見，其常見的方案為：在受試者不同皮膚位點分別使用試驗藥物和已知效價的對照藥物，持續(xù)16小時后，擦除藥物，對擦藥后2小時的皮膚變白情況進行目視評分或使用儀器進行皮膚色度測定。對目視評分或儀器測定數據使用Ryan-Einot-Gabril-Welsch Multiple Range Test(REGWQ)進行兩兩比較，評估試驗藥物的效價。
  效價測定結果示例[4]
  2安全性/耐受性研究主要包括局部安全性/耐受性和系統(tǒng)安全性研究，局部安全耐受性研究通常需要進行皮膚刺激性試驗和光毒性/光變應原性試驗（若含光敏輔料或新結構母核），系統(tǒng)安全性研究則需通過HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸）抑制試驗來進行評價。
  外源性糖皮質激素通過負反饋機制抑制下丘腦CRH和垂體ACTH的分泌，從而降低內源性皮質醇水平。HPA軸抑制試驗是評估糖皮質激素系統(tǒng)性暴露安全性的關鍵工具，尤其用于新藥研發(fā)中HPA軸抑制風險的量化。其核心目的是判斷藥物在“最大使用條件”下對HPA軸的負反饋抑制程度，為藥品劑量、療程及警示語提供直接證據。試驗可以納入健康受試者或者患者，需選最高擬定濃度，qd或bid，連續(xù)給藥2-4周；必要時加封閉敷料模擬極端情況。評估指標為血清皮質醇濃度和ACTH水平。
  3系統(tǒng)暴露研究主要有單次給藥遞增試驗（SAD）＋多次給藥遞增試驗（MAD），MAD通常需覆蓋預期臨床最大使用強度。
  簡言之，FDA針對外用糖皮質激素新藥的I期臨床方案就是“最大皮膚給藥+最敏感人群”，用HPA軸抑制和系統(tǒng)PK作為終點，同時完成局部耐受與血管收縮效力評估，為后續(xù)II期劑量選擇、給藥方法提供定量依據。
  對比國內，當前尚無可參考的相關指導原則和審評案例。作為在外用糖皮質激素類藥物領域具備開創(chuàng)性研究的CRO，晶易醫(yī)藥臨床團隊深度對標FDA標準，構建了從皮膚吸收PK/PD到系統(tǒng)暴露量研究的全鏈條、一站式解決方案，能夠為該類新藥提供臨床研究路徑規(guī)劃參考。也期待國內研究和監(jiān)管早日完善，為新藥提供堅實的臨床藥理依據，加速創(chuàng)新成果惠及全球患者。